而且创下了抗HCV的抗丙世界纪录，其它作用机制不同、型肝原因有以下两点，炎病遇挫但是毒药百时美施贵宝公司开始II期临床试验之后才发现这款药物对人体的肝脏和心脏都有非常明显的毒性作用，而那两家公司才招募了250人左右。物研这很有可能会对相关药物的发稍开发工作带来连带效应。彻底攻克丙型肝炎的折前美好前景，并因此而死亡。景光美国食品与药品监督管理局（FDA）为此也对另外一款由Idenix制药公司开发的抗丙，这种α干扰素是型肝一种缓释制剂，更让我们头疼的炎病遇挫是，正处于II期临床试验阶段的毒药同类药物下达了终止令，目前正在进行试验的物研很多联合用药方案也并不是能够“包治百病的”，BMS）在今年8月23日宣布他们开发的发稍一款抗丙型肝炎病毒（HCV）药物因为毒性反应太大而被迫终止临床试验的时候还是让很多人感觉很失落。病毒学家Mark Sulkowski就说道：“那的折前确是一个激动人心的时刻。而且其中一人不治身亡，

但是在去年上市的两种抗丙型肝炎病毒新药都属于直接杀伤病毒的药物，而且病毒对这些药物发生耐药突变的几率更低。不过他们希望这是一个好兆头，这款药物是所有新型抗丙型肝炎病毒药物中在临床试验阶段走得最远的一个，即能够得到一种安全、每一个疗程的治疗费用更是上升到了5万美元。其次，

现有的抗HCV方案在感染的早期使用效果最好，因为很多正处于开发阶段的药物和这款药物的作用机制都非常接近。Gilead科技公司共招募了2000名志愿者，疗程更短、我也没想到开发抗HCV药物的失败率还是这么高。Pharmasset公司已经于今年1月被美国加利福尼亚州福斯特市的Gilead科技公司（Gilead Sciences）以112亿美元的高价收购。它主要起到保护干扰素蛋白的作用）结合而成的药物，疗程又很短的抗丙型肝炎病毒药物造福全世界的患者。

目前正在开发的抗HCV药物主要针对的是四个不同的靶点，威力没有这么强的RNA聚合酶抑制剂类药物也正在开展临床试验工作。

几款正在进行临床试验工作的抗HCV新药简介

但是随着百时美施贵宝公司的失利，更安全的新药上市他们就可以被彻底治好了。pegylated，能够将病毒清除出肝细胞，洛克菲勒大学的Rice评价道：“我们每一个人都希望GS-7977或者某一款抗HCV新药能够为今后的抗HCV治疗打下坚实的基础，开发抗丙型肝炎病毒（hepatitis C virus, HCV）药物的研究人员现在感觉就好像在飞驰的马路上刚刚过了一个减速带，

在小规模的研究工作中GS-7977不论是与利巴韦林联用还是与百时美施贵宝公司开发的一款NS5A抑制剂类药物联用都能达到100%的治愈率。让我们彻底摆脱干扰素。Gilead科技公司的首席科学官Norbert Bischofberger介绍说：“我们对GS-7977的表现非常满意。

抗丙型肝炎病毒药物的市场潜力巨大，能够预示着他们快接近目的地，以及很有可能会同样失败的Idenix公司开发的药物预示着这类RNA聚合酶抑制剂类药物的开发工作可能会碰到一定的困难。而且急需更好、他们现在正在用这种鸡尾酒配方对所有6种HCV进行试验。” Nelson这样说道，而且毒性很大。不过照目前的情况来看在短期内应该很难实现这个愿望。其中在美国白人人群中发现的IL28B CC基因型对治疗效果的预测效力要比在非洲裔美国人和西班牙裔美国人群中常见的IL28B TT基因型对治疗效果的预测效力高出一倍，对于整个丙型肝炎患者人群都是一个可以彻底改变命运的希望。所有这些药物都闪烁着耀眼的光芒，即能够得到一种安全、”

曾经有一种强力的RNA聚合酶抑制剂历经种种磨难接近了终点，比如百时美施贵宝公司的RNA聚合酶抑制剂就可以将核苷酸或核苷类似物掺入病毒的RNA，所以不太可能让HCV对GS-7977这些直接杀伤病毒的新药产生耐药性。现在还没人知道百时美施贵宝公司的新产品的毒性为什么那么大，这款药物也能够杀灭所有6种HCV，并且试图了解这次失败对整个抗丙型肝炎病毒药物开发工作的影响，即便花费了这么多的金钱和时间，所以美国是这两款药物的主要市场。我们不需要因为百时美施贵宝公司或Idenix公司的失败而太过担心GS-7977的毒性问题。由于在美国320万慢性HCV感染人群中感染1型HCV的比例大约是75%，不过这两种药物都必须与干扰素和利巴韦林联用，进入了III期临床试验，所以最终不得不终止试验。

某一个很有希望的药物没能通过临床试验给人的感觉就和一个当红的棒球明星突然被三振出局一样遗憾和惊讶，它们都是特异性的针对HCV蛋白酶（protease），而且这种联合用药的治疗策略虽然治愈率相比之前有所提高，

据Gilead科技公司的Norbert Bischofberger介绍，其中就包括HCV的NS5A复制复合体抑制剂类药物。最后还会有一大半的人不能被彻底治愈。在2011年以前，Sulkowski介绍说：“病毒很难逃过这些药物的杀伤作用，因为大家对这款新药的期望实在是太大了，有效、”不过将GS-7977与不那么受欢迎的α干扰素和利巴韦林联用的方案还是到目前为止研究得最为深入的一种方案。” Rice不无忧虑的说道。不过Bischofberger猜测很有可能是因为这种药物干扰了人体细胞线粒体的正常工作，以至于这家位于美国新泽西州普林斯顿的制药巨头在今年的2月花了25亿美元收购了一家小型制药公司，他们会用直接杀伤HCV的抗HCV药物对从未接受过任何医学处置的HCV感染者进行治疗，更安全的新药。

起到杀伤病毒的作用，不过他们希望这是一个好兆头，可是在这场比赛没有真正结束之前我们谁都不能轻易地宣布我们已经取得了胜利（这是借用棒球明星Yogi Berra的话）。不过大部分人还是表示了谨慎的乐观，那些已经发展到肝硬化阶段的晚期患者该怎么办呢？“最需要帮助的恰好就是那些对药物最不敏感的人，即所谓的SVR-24（sustained virological response-24）。

Bischofberger认为，更安全的新药。据Bischofberger介绍，临床医生们也在不停的鼓励自己的患者要有信心，他们的抗HCV“重型核武”GS-7977目前还保持着清除HCV的世界纪录。美国佛罗里达大学的Nelson认为可能是因为某些人的遗传体质就是会削弱药物的抗病毒活性吧。

虽然大家对这种新型抗HCV疗法的前景都非常看好，另外，不过由于GS-7977的优异表现，可是一年之后大家都被这些失败给惊呆了，并且这种方案的毒性也很大，有9名志愿者都因此被送往医院抢救，”科学家们都希望这种药物和其它类型的HCV直接杀伤药物联用就可以达到彻底治愈的目的，等到疗效更好、而且这类药物也是目前已知的，受了一点颠簸，大家相信未来的抗丙型肝炎病毒治疗就靠它了，所谓的彻底治愈，但是世界上至少有6种不同基因型的HCV，“目前病情较轻的患者当然有足够的理由等下去。上述这两种药物都不是直接杀伤HCV的药物，据Bischofberger介绍现在已经有人正在研究这个问题，如果真是这样，抑制其活性来发挥抗病毒作用。但是科研人员们也提醒我们，他说道：“我们人体需要借助先天免疫功能才能将细胞中的HCV给清除掉。但是这些病毒却会进入到另外一个直接抗HCV药物难以进入的部位，Nelson认为IL28B TT基因型可能预示着携带者的先天免疫功能有所缺陷。详见Science, 24 August, p. 903。有效、而且每个人的遗传背景对药物的抗病毒疗效也有很大的影响。

开发抗丙型肝炎病毒（hepatitis C virus, HCV）药物的研究人员现在感觉就好像在飞驰的马路上刚刚过了一个减速带，所以不能达到彻底治愈的目的。大部分科学家都认为将附表中所列的针对不同靶点的药物联用是最好的抗HCV策略。一定可以找到一种安全、首先是因为GS-7977不论在结构还是在作用机制方面都和百时美施贵宝公司或Idenix公司的产品不同。α干扰素和利巴韦林这两种比较“老”的药物都是通过间接的机制发挥的抗HCV作用，所以药物无法发挥真正的抗病毒效力。可是上述这两种药物却只对其中某几种HCV的疗效比较好。还是有一部分人不能被治愈。他认为在这些对治疗不敏感的人体内α干扰素和利巴韦林还是发挥了作用，

去年因为两款直接作用于病毒本身的新型抗丙型肝炎病毒药物面世让整个抗丙型肝炎病毒药物研发行业都兴奋不已。抗HCV药物之所以对那些携带了IL28B TT基因型等位基因的人们无效可能就是因为他们肝脏内的先天免疫系统出了问题，”

Gilead科技公司的Bischofberger则认为这个耐药的问题也许没那么复杂。谁都不能避免失败。所以是HCV这种RNA病毒的克星。疗程又很短的新型抗丙型肝炎病毒药物。已经有新型的蛋白酶抑制剂开始了II期和III期临床试验，可是初期的临床试验几乎不会选择这些人作为受试者，这样就避免了使用干扰素等药物带来的问题。洛克菲勒大学的Rice担心新开发出来的这些新药会不会也存在同样的特点，针对不同靶点的每一种抗HCV新药在去年都遭遇过滑铁卢。研究发现，

科学家们正在紧张地寻找临床试验失败的原因，我们应该冷静下来好好思考一下了。世界卫生组织（WHO）估计，从理论上来说，我们需要疗效确切的新药，还不够理想。现在开发这种药物的风潮已经过热了，美国纽约洛克菲勒大学（Rockefeller University in New York City）的病毒学家Charles Rice就说道：“一年以前，疗程又很短的新型抗丙型肝炎病毒药物。但是当美国百时美施贵宝公司（Bristol-Myers Squibb，开发这种药物。受了一点颠簸，他们公司正在努力争取让FDA同意他们在明年年中之前开展这种鸡尾酒疗法的临床试验。全世界目前现有慢性丙型肝炎患者人数大约为1.5亿。1%~5%的患者最终会发展成为肝癌（liver cancer）或肝功能衰竭（liver failure），彻底清除他们体内的病毒，这是一种人体内产生的天然免疫因子和聚乙烯乙二醇（polyethylene glycol，包括GS-7977在内的所有正处于研发阶段的药物对于之前使用α干扰素和利巴韦林治疗失败的患者也都没有太好的疗效。

美国约翰霍普金斯大学的Sulkowski等人在2009年的9月17日曾经在《自然》（Nature）杂志上发表过一篇文章，速度不得不慢下来，因为据他们估计这个人群是感染HCV比例最高的一个人群，速度不得不慢下来，全世界最主要的抗丙型肝炎病毒策略就是使用两种同时拥有抗病毒活性和免疫促进活性的药物。美国马里兰州巴尔的摩约翰霍普金斯大学医学院病毒性肝炎中心（Viral Hepatitis Center at the Johns Hopkins University School of Medicine in Baltimore, Mary-land）的医学负责人，这种情况在抗HIV药物中也非常常见。我们都知道线粒体是细胞的能量工厂，但是我们坚信抗HCV药物开发工作的前景还是一片光明的，但是另外20%以上的患者最终会发展成为肝硬化（cirrhosis），这两种药物对在全世界感染人群中出现比例高达60%以上的1型HCV的疗效刚好又是最差的。美国佛罗里达大学（University of Florida, Gainesville）的肝病学家David Nelson认为，而且这两款药物一个疗程就长达24~48个月，包括我自己在内，我们终于看到了治疗丙型肝炎的希望，”不过这次收购交易中包含的另外一个抗HCV药物由于毒性太大已经停止了开发计划。有效、能够预示着他们快接近目的地，他们相信其它的药物应该会成功的，虽然其中有15%~25%的感染者不经过任何医学处置也可以痊愈，他们在文中介绍了IL28B基因附近位点的突变决定了谁最适合采用α干扰素和利巴韦林这两种药物进行抗HCV治疗。这次失败不会让整个行业完蛋的，但是也只能达到75%左右，

尽管百时美施贵宝公司暂时遇到了一点挫折，所以我们根本就无法知道药物对这些晚期患者的治疗效果到底好不好。不仅对于每一个患者个体，它们的作用机制还没有被完全阐明。一旦发现了感染者就可以立即对他们进行医学处置，这次失败让FDA不得不重新思考该如何评价这类药物的安全性。一个疗程的治疗费用高达2万美元，所以开发这些药物是一大热门。

抗丙型肝炎病毒药物研发稍遇挫折前景光明

2012-10-08 14:32 · buyou

抗丙型肝炎病毒药物的市场潜力巨大，详见Science, 29 October 2010, p. 579。那就是由美国新泽西州普林斯顿的Pharmasset公司开发的GS-7977。指的是在停止治疗之后持续监测24周都不能检出HCV，这样就可以知道患者对治疗没有反应究竟是遗传因素的作用还是因为使用过α干扰素和利巴韦林造成的影响。只能静脉注射使用，而且急需更好、”美国疾病预防控制中心（U.S. Centers for Disease Control and Prevention）也非常配合这股“热潮”在上个月宣布即将针对美国婴儿潮年代里出生的人群启动一个大规模的人群HCV感染筛查活动，Gilead科技公司为GS-7977开展的临床试验的规模要比上述这两家公司大得多，不过这就是比赛，目前这两种药物只能用于治疗1型HCV感染者，当时大家都在憧憬着很快就可以扔掉干扰素、其中一种药物就是α干扰素（α-interferon），他预计在3至5年内市面上可能会出现这种大家期盼已久的新药。可是虽然大家都知道这是不可避免的规律，

百时美施贵宝公司刚刚终止临床试验的这款直接杀伤病毒的药物针对的则是另外一个靶点——帮助HCV复制的RNA聚合酶。和其它几款正处于开发阶段的HCV RNA聚合酶抑制剂药物一样，杀伤力最强的“重型核武”。具体的原因现在还不清楚。另外一种药物就是利巴韦林（ribavirin），它可以干扰RNA的代谢，而百时美施贵宝公司的新产品毒性表现最为明显的心脏和肾脏刚好就是我们人体内最需要能量的两大器官。

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